專家觀點>徐家健
投資生物科技的另類風險
【Presented by：WAW Creation】亞洲公司治理協會（ACGA）早前發表有關「亞洲企業治理排名」的報告指出，香港企業管治水平在亞洲排名跌至20年低位！根據這份標題A New Order：Biggest Ranking Reshuffle in 20 Years的研究報告，香港排名則由去年的第二名降至第六名。分析認為「政府及公共治理，以及公民社會和媒體受到衝擊」是導致香港排名大幅下降的原因。除此之外，報告亦提及港股的DNA近年有重大轉變，所指的新DNA是同股不同權、中概股回流第二上市，以及未有收益的生物科技公司等愈來愈普及。當中的生物科技以至醫療健康業，卻是特區政府近年多次強調全力推動創科發展機會的四大關鍵領域之一。
Presented by：WAW Creation
香港現時過百間生物科技相關的公司之中，大部分為醫療健康公司，從事的領域包括藥物、以傳統中藥為本的藥用或健康產品、醫療和診斷器材。這些公司從事產品研發、製造、巿場推廣和銷售等活動。根據港股《上市規則》第18A章的要求，申請上市的生物科技公司上市時的市值至少達15億港元、上市前已由大致相同的管理層經營現有的業務至少兩個會計年度，並有充足的營運資金應付由上市文件刊發日期起計至少12個月所需開支的至少125%便可。換句話，只要市場認為上市時的市值夠高，收入或盈利都不是生物科技公司的上市門檻。
面對無收入無盈利的公司
今天我想討論的，投資無收入無盈利的生物科技公司，一般要面對什麼風險呢？
以美國的生物科技行業為例，隨着人口老化問題愈來愈嚴重，抗衰老可能是近年最熱門的研究範疇。過去10多年，從生物學角度分析衰老，學界終於在「人老身不老」的定義取得一定共識。作為細胞及分子層面的的衰老標誌，必須符合以下3大條件：人老所以身老的正常表現；人未老但透過實驗能夠加速身老；人老但有機會透過干預減緩甚至逆轉身老。符合這些條件的9個衰老標誌（Hallmarks of Aging），包括「基本標誌」（primary hallmarks）：（1）基因組失穩 （genomic instability）；（2） 端粒損耗 （telomere attrition）；（3）表觀遺傳改變 （epigenetic alterations）；（4）蛋白質穩態喪失 （loss of proteostasis）；「對抗標誌」（antagonistic hallmarks）：（5）營養感應失調 （deregulated nutrient-sensing）；（6）線粒體功能障礙 （mitochondrial dysfunction）；（7）細胞衰老 （cellular senescence）；以及「互動標誌」（interactive hallmarks）：（8）幹細胞耗竭 （stem cell exhaustion）和（9）細胞間通信改變 （altered intercellular communication）。
最具延壽潛力化合物——雷帕霉素
4大基本標誌是細胞破壞的基本因素；3大對抗標誌是對抗細胞破壞的回應，但長期會進一步造成破壞；2個互動標誌，是結合了前7大標誌，最終因衰老導致功能衰退。這9大衰老標誌，在過去10多年為生物科技行業提供了一個架構去研發減緩甚至逆轉身老的醫學干預。而行內人都知道，至今最具延壽潛力的化合物，並非今天市場上流行的NAD+前體（例如NMN），而是來自復活島（Rapa Nui）具有抗生功能（-mycin，一種antibiotics）的雷帕霉素（rapamycin）。
線粒體，一直被生物學界視為細胞的發電廠，主要負責轉化身體吸收的營養為能量（ATP）然後提供給身體各器官。發電廠需要發電燃料，營養就是細胞發電廠的發電燃料。當營養感應失調，線粒體功能亦受障礙。多糖易老，胰島素抗性可能是最為人熟知的營養感應失調。節食增壽，營養危機啟動AMP-activated protein kinase (AMPK) 信號，繼而抑制mTOR。什麼是mTOR？mTOR者，mechanistic Target Of Rapamycin（亦稱 mammalian Target Of Rapamycin）也。因Rapamycin（雷帕霉素）之名，mTOR成為21世紀抗衰老的一個關鍵詞。原來，mTOR具有類似胰島素的營養感應功能：營養過剩時啟動，加速細胞生長和增殖，同時抑制自噬作用。相反，當mTOR活性被降低，細胞停止複製並在個別細胞增強自噬作用，修復細胞減緩衰老。研究發現，雷帕霉素有調控粒線體生合成（mitochondrial biogenesis）、影響粒線體自噬（mitophagy）等作用。
行內公認為最客觀最嚴謹的臨牀前實驗室長壽硏究計劃Interventions Testing Program (ITP)，透過超過6次不同實驗證明雷帕霉素明顯有助延長實驗室小鼠的壽命至少兩成。然而，透過嚴謹臨牀試驗證明任何藥品或治療對平均壽命約80歳的人類有明顯延壽功效，時間成本和目前監管之下都是近乎不可行的試驗。除了延壽，2014年一篇名為mTOR Inhibition Improves Immune Function in the Elderly亦發現雷帕霉素有提升長者免疫力功能。。
招股書提雷帕霉素9大風險
概念是虛的，加上執行才是實際。投資生物科技公司的一個重大另類風險，卻是從初期研究發現到最後取得藥品監管機構批准的路，不但需時至少10年，其間不同階段的臨牀試驗還要萬無一失。研究雷帕霉素提升長者免疫力功能的公司resTORbio在2018年在美國上市，當時招股書也提到9大風險(https://link.mingpao.com/81327.htm)。
孤注一擲RTB101的全新生物科技公司resTORbio的股價在上市後由招股價每股15美元升至近20美元。2019年11月，resTORbio卻宣布終止RTB101有關呼吸道疾病的臨牀試驗，原因是試驗最後階段的第三期臨牀試驗結果不如理想，原因包括藥品只對75歲以上長者的免疫力有顯著幫助，至於對65至75歲長者的幫助卻未夠明顯。消息公布後股價最低跌至不到2美元。最終透過併購resTORbio改名為Adicet Bio重新上路。消失了的resTORbio，有關mTOR與長者免疫力的研究卻沒有隨股價蒸發而消失，並由另一生物科技公司Cambrian Biopharma旗下的Tornado Therapeutics延續下去。
徐家健